La Madonna adolescente se definió por su carácter algo rebelde, su actitud nunca pasiva y más bien impaciente, y su temprano interés por los ídolos musicales. Bailaba el éxito de Nancy Sinatra, "These Boots Are Made for Walkin'". Ella admitiría que en esos años quería llamar la atención y recobrar el cariño de su padre, que ella creía haber perdido por la irrupción de su madrastra.
Después de varios meses de lecciones de piano, Madonna convenció a su padre para que la dejara tomar clases de ballet, en el cual resultó ser una bailarina nata. Asistió a la escuela superior Rochester Adam High School, donde fue una estudiante de excelentes calificaciones, muy buena en los deportes y miembro del equipo de animadoras. Después de graduarse en la escuela superior en 1976, recibió una beca de baile para la Universidad de Míchigan, donde conoció al maestro de ballet, Christopher Flynn.Además de ser el mentor de Madonna en el baile, él le mostró las primeras discotecas de ambiente gay y le aconsejó que probara suerte en el mundo del baile. Su vena artística se disparó y en 1977, gracias al apoyo de Flynn, Madonna abandonó la universidad. Tras sólo dos años de asistencia se fue a Nueva York para seguir una carrera profesional centrada en la danza.
"Cuando vine a Nueva York fue la primera vez que viajé en avión, la primera vez que viaje en un taxi, la primera vez en todo. Y sólo llegué con 35 dólares en el bolsillo. Es la cosa más valiente y más afortunada que he hecho nunca."
Flynn fallecería años después, víctima del sida, y años más tarde Madonna le dedicaría la canción In This Life (En esta vida) de su álbum Erotica (1992).
Madonna vivió durante sus primeros años en Nueva York graves problemas económicos, llegando a pasar hambre. Trabajó en una serie de empleos mal pagados (como en un local de Dunkin' Donuts) y posó desnuda en una sesión fotográfica para la revista Playboy, material que se publicaría cuando ya era famosa. También participó en alguna película experimental llamada A Certain Sacrifice, tachada de pornográfica. Después de los años, cuando Madonna ya era famosa, muchas de esas imágenes serían la causa de chantajes frente a los cuales la artista tuvo que luchar durante años.
Durante esa dura época, estudió con la diva de la danza moderna Martha Graham y con el discípulo de ésta, Pearl Lang. Trabajó con varias compañías de danza moderna, incluyendo a Alvin Ailey y Walter Nicks. Su anónima carrera como bailarina fue prosperando progresivamente.
En 1979 trabajó cómo bailarina en la gira mundial del francés Patrick Hernandez, la estrella de la música disco conocida por el éxito "Born to be Alive". Dentro de dicha gira, Madonna viajó por primera vez a París, en su estadía en dicha ciudad empezó a cansarse al ver que era tratada por la gente guapa como un bicho raro.
Me miraban como diciendo: Mira qué chica se ha traído Patrick de Nueva York
De vuelta en Nueva York, conoció a Dan Gilroy, con quien, además de iniciar una relación amorosa, crearía su primera banda de rock The Breakfast Club.
Madonna empezó tocando la batería, después tocaría la guitarra y finalmente sería brevemente la vocalista del grupo, antes de formar con su nuevo novio Stephen Bray, Emmy and The Emmys en 1980.
Después de terminar su relación con Bray seguirían colaborando, y de hecho Bray produciría algunos de los mayores éxitos de Madonna.
Intentando emprender una carrera de solista, Madonna comenzó a escribir y producir varias canciones de música synthpop y dance, las cuales le trajeron fama local en los clubs de Nueva York, particularmente en Danceteria y Kansas Kansas. Un demo o maqueta, producida con Bray, llamó la atención de un popular DJ de Nueva York, Mark Kamins, quien llevó la cinta al productor de Sire Records, Seymour Stein.